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發布時間：2023-10-16 11:44
藥物開發人員越來越多地將目光轉向大分子，尤其是蛋白質，將其作為一種治療選擇。配制蛋白質治療藥物是一項重大挑戰，如果未來的藥物開發人員不能很好地理解蛋白質結構的性質和配制蛋白質的構象特性，那么可能會災難性的后果。本指南旨在向生物學專業的讀者快速介紹蛋白質結構。它還簡要討論了蛋白質結構在配制過程中如何發生變化，以及一些可用于結構測定和蛋白質穩定性分析的分析方法。
當用于蛋白質時，"結構 "一詞的含義要比小分子復雜得多。蛋白質是大分子，具有四種不同的結構層次：一級、二級、三級和四級。
細胞用于構建蛋白質的 L-α- 氨基酸有 20 種不同的標準形式。氨基酸含有一個堿性氨基和一個酸性羧基。這種相互的功能性使單個氨基酸能結合成長鏈，形成肽鍵：一個氨基酸 -NH2 和另一個氨基酸 -COOH 之間的酰胺鍵。少于 50 個氨基酸的序列通常稱為肽，而較長的序列則稱為蛋白質和多肽。蛋白質可由一個或多個多肽分子組成。肽或蛋白質序列帶有游離羧基的末端稱為羧基末端或 C 端。氨基末端和 N 端是指序列中帶有游離 α-氨基的末端。
氨基酸的結構與側鏈取代基不同。這些側鏈使最終的肽或蛋白質具有不同的化學、物理和結構特性。蛋白質中常見的 20 種氨基酸的結構如圖 1 所示。每個氨基酸都有一個和三個字母的縮寫。這些縮寫通常用于簡化多肽或蛋白質的書寫序列。
根據側鏈上取代基的不同，氨基酸可分為酸性、堿性和中性。雖然合成人體中的各種蛋白質需要 20 種氨基酸，但我們自己只能合成其中的 10 種。其余 10 種被稱為必需氨基酸，必須從飲食中獲取。
蛋白質的氨基酸序列由 DNA 編碼。蛋白質的合成需要經過一系列步驟，即轉錄(DNA 鏈被用來創建信使 RNA - mRNA 的互補鏈)和翻譯(mRNA 序列被用作模板，指導組成蛋白質的氨基酸鏈的合成)。翻譯后通常會進行糖基化或磷酸化等修飾，這是蛋白質發揮生物功能所必需的。雖然氨基酸序列構成了蛋白質的一級結構，但蛋白質的化學/生物學特性在很大程度上取決于其三維或三級結構。
蛋白質或肽鏈或肽鏈具有不同的、各具特色的局部結構構象，即二級結構，這取決于氫鍵。二級結構的兩種主要類型是α-螺旋和ß-片狀結構。
α-螺旋是一條右手螺旋鏈。α-螺旋中氨基酸基團的側鏈取代基向外延伸。鏈中每個 C=O 鍵的氧與螺旋下方四個氨基酸中每個 N-H 基團的氫之間形成氫鍵。氫鍵使這種結構特別穩定。氨基酸側鏈的取代基緊靠著 N-H 基團。
ß-片狀結構中的氫鍵發生在鏈之間(鏈間)，而不是鏈內(鏈內)。薄片的形狀由成對的相鄰鏈形成。 一條鏈上的羰基抗原與相鄰鏈上的氨基抗原結合。兩條鏈可以是平行的，也可以是反平行的，這取決于鏈的方向(從 N 端到 C 端)是相同還是相反。反平行的 ß 鏈因氫鍵更緊密而更穩定。
蛋白質分子的一般三維形狀是三級結構。蛋白質分子會彎曲和扭曲，以達到最高穩定性或最低能量狀態。雖然蛋白質的三維形狀看似不規則和隨機，但它是由氨基酸側鏈組之間的結合相互作用所產生的大量穩定力形成的。
在生理條件下，苯丙氨酸或異亮氨酸等中性、非極性氨基酸的疏水側鏈往往埋藏在蛋白質分子中，保護它們不受水環境的影響。丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的烷基往往會相互形成疏水作用，而芳香基(如苯丙氨酸和酪氨酸的芳香基)往往會相互重疊。氨基酸的酸性或堿性側鏈通常暴露在蛋白質表面，因為它們具有親水性。
通過氧化半胱氨酸的巰基形成二硫橋是穩定蛋白質三級結構的一個重要方面，因為它能使蛋白質鏈的不同部分以共價方式固定在一起。此外，不同側鏈基團之間也可形成氫鍵。與二硫鍵一樣，這些氫鍵可將蛋白質鏈上順序相距甚遠的兩個部分連接起來。鹽橋是氨基酸側鏈帶正電和帶負電的點之間的離子相互作用，也有助于穩定蛋白質的三級結構。
許多蛋白質由多條多肽鏈組成，通常稱為蛋白質亞基。這些亞基可以是相同的(如同源二聚體)，也可以是不同的(如異源二聚體)。四元結構指的是這些蛋白質亞基之間相互作用并組織起來形成更大的聚合蛋白質復合物的方式。蛋白質復合物的最終形狀又通過各種相互作用(如氫鍵、二硫鍵和鹽橋)來穩定。圖 2 顯示了蛋白質結構的四個層次。
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